2018: слегка запутанный обзор года в нейробиологии

Время поджигать учебники

Приветствую всех на третьем ежегодном обзоре года в области неврологии от The Spike. Мы добрались до конца 2018 года. Кто это видел?

Это означает, что пришло время подвести итоги и восхититься большими успехами, которые мы сделали в понимании мозга в этом году. Пфф. Там сделали это. Теперь для фактического обзора, в этом году выборка из трех частей красивой или провокационной работы, которая показывает нам, что мы понимаем меньше, чем мы думали.

1 / Нейроны «передают» РНК

Январь начался на ура: Джейсон Шепард и его команда опубликовали статью, показывающую, что РНК-мессенджер (мРНК) передается между нейронами. Я сразу скажу, что молекулярная биология не является моей сильной стороной. Но тогда и слон не жонглирует, и я сделал эту чертовски хорошую попытку до грыжи. И выводы в этой статье настолько диковинны, что, если вы пропустили это, вам нужно знать об этом знать.

Все начинается с гена Arc и белка, который он кодирует. Мы знаем, что Арк необходим для обучения. Удалите ген Arc у мышей, и обучение будет ввернуто. Ген Arc обнаруживается в этих больших рыболовных экспедициях на наличие генов, связанных с нарушениями обучения и развития. И на этот раз мы даже кое-что знаем о том, что делает белок Arc - он участвует в построении синапсов, возможно, путем перемещения рецепторов AMPA в положение.

Пока что генетика. Ген Arc считывается строкой мРНК Arc, которая, в свою очередь, определяет белок Arc, а белок Arc изменяет синапсы. Много механизмов, но нет функции. То, что гадость с геном, который влияет на синапсы, в свою очередь, влияет на обучение, это не просто. Мы уже много знаем о том, когда и почему синапсы между нейронами становятся слабее или сильнее; Знание этого пути от гена к белку дает нам лучшее понимание того, как синапсы становятся сильнее или слабее, но не говорит нам намного больше о том, почему и когда. Как системные нейробиологи, мы встаем с постели только за то, что говорит нам о том, как нейроны общаются друг с другом.

Оказывается, нейроны могут общаться друг с другом, используя Arc. Я сейчас с кровати.

Лабораторная работа Shepherd в январе показала, что белок Arc создает вирусоподобную оболочку, а внутри этой оболочки находится собственная мРНК Arc - мРНК, кодирующая сам белок. Затем эта оболочка, в свою очередь, запихивается в виде мешка - пузырька, который нейроны используют для передачи материала друг другу в синапсах. За исключением того, что этот тип пузырька не высвобождается в синапсе, он просто высвобождается из того места, где на коже нейрона он образовался.

Главный вопрос, с которым потом столкнулась лаборатория Шепардов: был ли этот мешок, содержащий немного мРНК Арка, выпущен за пределы нейрона, захватывается ли он другими нейронами? И если это взято, что это делает? Они решили это очень элегантно. Возьмите кучу нейронов в блюдо, в котором нет дуги, так как оно было выбито. Затем поместите в эту посуду несколько мешков, наполненных мРНК Arc, специальные, которые были изменены, чтобы светиться. И смотрите: светящиеся сумки оказываются внутри нейронов? Да, они сделали.

И решающим моментом стало то, что команда Шепардов заглянула внутрь этих нейронов без дуги, теперь заполненных светящимися пакетами, и нашла огромное количество белка дуги. МРНК была поглощена, и из нее были получены белки.

Последствия этой работы потенциально огромны. Во-первых, у нас есть это поразительное свидетельство неканонической передачи между нейронами. Но более важно то, что было передано: это нейрон, посылающий рецепт того, как создать белок для другого нейрона. Белок, который активно участвует в управлении обучением. Теперь у нас есть доказательства того, что внутренние инструкции по изменению синапсов одного нейрона могут быть отправлены другим близлежащим нейронам, а также потенциально могут изменить их. Понять, как нейроны учатся, стало намного сложнее.

О, и то же самое происходит и с мухами.

2 / Кто смотрит на людей-часовщиков?

Скажем, я был надоедливым отцом, который раздавал сладости по одному в медленной утомительной игре для собственного удовольствия. У меня есть тарелка конфет и винограда, смешанных вместе, и пятилетний ребенок, который очень хотел бы сладкого папу. Итак, игра идет следующим образом - я смотрю в миску, выбираю что-то и показываю раздраженному ребенку. Левой рукой я всегда беру и показываю виноград, а правой - шоколад; Я повторяю это несколько раз, чтобы забрать сообщение. Затем я выбираю по одному предмету в каждом кулаке, чтобы они не могли видеть, и прошу моего 5-летнего ребенка выбрать руку, чтобы открыть. Что они выберут? Правая рука, да?

Но если бы я тогда положил обе руки в чашу, не глядя в чашу, что бы они выбрали? Если мой пятилетний ребенок понимал, как устроен мир, то теперь они знают, что я не смог увидеть то, что я выбрал, поэтому они должны выбрать руку наугад. Или орать маме, чтобы папа упаковал вещи в этой идиотской игре.

Чтобы поднять руку, 5-летнему ребенку нужны довольно глубокие знания того, что знают другие, - модель мира, включающая вывод о том, что другие сами знают о мире.

Работа Johanna Eckert и ее коллег в этом году показала, что шимпанзе обладают именно этими знаниями - о людях.

Каждому шимпанзе приходилось иметь дело с двумя такими раздражающими людьми. Два ведра были видны, оба смеси моркови и арахиса; один тяжелый на моркови, один тяжелый на арахисе. Ведра были прозрачными, так что шимпанзе мог видеть, какой был морковный, а какой - арахисовый. Люди сознательно выбрали редкие варианты: Человек 1 выбрал арахис из ведра с морковью; Человек 2 взял морковь из ведра с арахисом. Каждый показал эти выборы шимпанзе.

После того, как он показал это несколько раз, и, по-видимому, поскольку шимпанзе устал от этих надоедливых людей и их утомительной игры, наступил тест. В некоторых испытаниях люди смотрели в ведро, когда они собирали. На других испытаниях они не могли видеть ведро и выбирали вслепую. Шимпанзе мог видеть все это. На каждом испытании предлагались оба кулака, и предлагалось выбрать один. Какой он выбрал?

Напряжение здесь находится между знанием шимпанзе о том, что находится в ведрах, и знанием того, что знают люди. Шимпанзе знает, какое ведро полно моркови (тьфу), а какое - арахиса (ух-ть!). Но он также может знать, что Человек 1 продолжает собирать арахис из ведра с морковью, а Человек 2 раздраженно выбирает морковь из ведра с арахисом. Так что, если он знал это, то шимпанзе должен выбрать кулак Человека 1 и собрать его арахис.

Ах, но подождите: если Люди 1 и 2 не заглядывали в ведро, то, несомненно, было более вероятно, что у Человека 1 теперь есть морковь, а у Человека 2 теперь арахис, потому что это то, чем были заполнены их ведра. В этом случае шимпанзе должен выбрать кулак Человека 2, так как у него больше шансов получить арахис.

Удивительно, но все это проработали шимпанзе. На испытаниях, когда люди заглядывали в ведра, шимпанзе выбирали кулак Человека 1 - сборщика арахиса - гораздо чаще, чем случайность. На испытаниях, где люди не могли видеть в ведра и выбирали наугад, шимпанзе выбирали кулак Человека 2 чаще. Выбор шимпанзе отражал не только их знание о мире, но также и то, что они сделали вывод, что люди знали о мире. И использовал эти знания для корректировки вероятности своих решений.

Признайся, шимпанзе - лучший статистик, чем ты.

3 / Неуместное детство

Вы помните, когда вы были один, заряжая место с очень полным подгузником (подгузник, если вы настаиваете), поскользнулся и приземлился так сильно на вашей заднице, что подгузник потерял сдерживание, и в результате цунами-пух охватило бабушку? Нет? Ну, это из-за детской амнезии - у нас нет долгосрочных воспоминаний о нашем раннем детстве.

Детская амнезия кажется довольно очевидной: мы ничего не можем вспомнить о нашем раннем детстве, поэтому в нашем мозгу не должно быть памяти. Либо это? Что, если вместо этого мы просто не можем получить доступ к воспоминаниям. Работа лаборатории Пола Франкленда, которую возглавляет Аксель Гускьолен, теперь показала нам, что на самом деле могут быть воспоминания о вашем младенчестве, которые еще где-то здесь.

Мыши тоже не могут вспомнить вещи с раннего детства. Лаборатория Франкленда показала это, проверив память мыши на боязнь плохого места - поместите мышь в специальную коробку, примените мягкий удар током, повторите пару раз. Затем на следующий день положите его обратно в эту коробку, и мышь зависнет, вспомнив коробку, что это значит, и предвидя шок.

Сделайте это со взрослыми мышами - 60 дней - и эта память длится более 90 дней. Они замерзают так же сильно, если их положить обратно в коробку через 90 дней, так же, как и через один день - даже если они никогда не видели коробку за прошедшие 89 дней. У них есть четкое воспоминание о плохом месте, которое длится дольше, чем они были живы, когда впервые увидели его. Довольно убедительная долговременная память.

Но сделайте это для маленьких мышей - 14 дней - и все воспоминания о плохом месте исчезнут на 15 дней позже. Положите их обратно в коробку, скажем, через 30 дней, не замерзая вовсе. Память ушла или скрыта?

Мы знаем, что гиппокамп активно участвует в подобных воспоминаниях. Так что это отличный кандидат для поиска памяти о плохом месте. Лаборатория Франкленда использовала элегантный подход для введения в гиппокамп гена, который маркирует нейроны, когда они активны. Идея здесь состояла в том, что нейроны, откладывающие память во время обучения в плохом месте, будут наиболее активными, поэтому будут наиболее сильно помечены. Важнейшей частью является то, что мечение заставляет нейроны экспрессировать светочувствительный ионный канал. Затем, если позже вы направите лазер на ту же часть гиппокампа, лазер снова активирует только те помеченные нейроны. В теории, повторная активация того, что представляют эти нейроны.

Лаборатория Франкленда сделала это на своих 14-дневных мышах: пометила активные нейроны, обучая их, чтобы узнать о плохом месте. Когда они положили их обратно в коробку через 15 дней, они не замерзли, не показав никакой памяти, как ожидалось. Но затем включили лазер в гиппокампе, и мыши замерзли. Как будто повторная активация помеченных нейронов включала потерянную память о плохом месте.

Как и все хорошие ученые, команда провела много контрольных экспериментов, чтобы убедить это. Они включили лазер, не помечая нейроны и не замерзая. Они помечали нейроны, но включали лазер только в других местах, например, в их клетке, а не в специальной коробке: и не замерзали. Этот контроль на самом деле очень важен. Активация такого количества нейронов в гиппокампе одновременно может вызвать эпилептический припадок, при котором мыши замерзнут на месте. Но поскольку замораживание было только в плохом месте, а не там, где включался лазер, это довольно убедительное доказательство того, что замораживание в плохом месте было не просто припадком.

Активация меченых нейронов все еще работала через 30 дней между тренировкой и тестированием. Сработало через 60 дней. Память младенческой мыши о том, что произошло в плохом месте, может быть снова включена по желанию. Это было там, но они не могли получить к нему доступ. Это открывает слегка тревожную идею о том, что детская амнезия - это не стирание памяти, а сокрытие памяти.

План S

Если мы собираемся обсудить науку в 2018 году, я полагаю, что мы должны упомянуть План S. Смелый план, чтобы свободно публиковать опубликованные работы со всего Европейского Союза и сразу же их могли прочитать все. И чтобы начать реализацию плана всего за пару лет. Достойная идея, но не вызывающая споров.

С одной стороны, это долгожданное действие, независимо от того, считаете ли вы, что наука, оплачиваемая налогоплательщиками, должна быть доступна этим налогоплательщикам, или что огромная прибыль научных издательств непристойна. С другой стороны, это драконовское изложение закона, с узким, запутанным представлением о том, что представляет собой открытый доступ (без предварительных распечаток, без свободного доступа с короткой задержкой), и мало думают об учреждениях, которые зависят от доходов от публикации журналов за их существование (таких как научные общества). Кто прав?

Все, конечно. Нам нужен План S некоторого вида; версия, которую мы получили, не была продумана до того, как была объявлена. Приоритизация платного открытого доступа над всеми остальными рисками дает больше, а не меньше власти авторитетным издателям. И я увидел странно мало дискуссий о долгом опыте Соединенного Королевства с нашей собственной версией Плана S: мы запустили золотую публикацию работ открытого доступа, финансируемую нашими Советами по исследованиям с 2014 года, когда был создан центральный фонд для его оплаты ( и Wellcome Trust сделал аналогичный мандат на свои деньги). Каждый университет получает свою долю в этом центральном фонде каждый год, выполняя простую миссию: платить за каждый документ, финансируемый исследовательскими советами, за публикацию «открытого для всех».

Результат? Без ограничений на то, сколько журналов будет взиматься за публикацию открытой для всех статьи, это стоит абсолютного состояния. Средства, удерживаемые каждым университетом, быстро сокращаются каждый финансовый год. Чтобы предотвратить наводнение, некоторые университеты устанавливают свои собственные местные правила о том, какие виды бумаги будут претендовать на финансирование (например, нет средств для гибридных журналов), поэтому между университетами существуют большие несоответствия в том, как они реализуют эту по-видимому простую политику. Хуже того, в некоторых университетах просто не хватает средств, и они отклоняют обязательные запросы на оплату документов. Короче, дорогой бардак.

Я с нетерпением жду, когда архитекторы Plan S ответят на простой вопрос: если он будет реализован, где люди будут публиковать, когда закончатся деньги?

Эй, 2018 год был не таким уж плохим.

У нас были Питер Даян и Демис Хассабис, избранные в качестве членов Королевского общества, в знак признания их новаторской работы в области искусственного интеллекта и нейробиологии. DeepLabCut принес в массы автоматизированное отслеживание движений общего назначения. Мы получили убедительные доказательства того, что крошечные группы нейронов среднего мозга, в которых находятся ключевые нейромодуляторы головного мозга, являются домом для необычайного разнообразия в виде целого ряда бумаг, которые казались неделями друг для друга, серотонина, дофамина и норадреналина.

Хьюго Спайерс и его коллеги показали нам, что разница в навигационных способностях между мужчинами и женщинами страны довольно потрясающе хорошо коррелирует с уровнем гендерного неравенства в этой стране: чем больше неравенство в отношении полов, тем больше разрыв в способности навигации. В той степени, в которой страны с незначительным гендерным неравенством - ваши Норвегии и ваши Финляндия - не показывают различий в навигационных способностях между мужчинами и женщинами.

И было бы упущением с моей стороны, не говоря уже о том, что у самого Спайка был захватывающий год, так как он превратился из шоу для одного человека в платформу для богатого разнообразия голосов в системах нейробиологии. Некоторые основные моменты включают

  • Постоянный ряд советов Эшли Хуавинетт по выбору и получению докторской степени в области неврологии (и следите за выходом будущей книги!)
  • Жемчужина Келли Клэнси о том, почему простые объяснения в биологии не заслуживают доверия
  • И то, что случайно превратилось в глубокое погружение в мозг, состоящее из трех частей, в виде компьютеров: меня интересует, почему «мозг как компьютер» является теорией, а не метафорой; Блейк Ричардс, почему это не просто теория, а логическая неизбежность того, что мозг - это компьютер; и Кори Малей о том, почему аналоговые вычисления могут быть гораздо лучшей аппаратной метафорой для мозга.

Подожди, что это? Декабрь принес нам проблему природы с действительно странной нейробиологической газетой. Статья о роли гиппокампа в памяти. В отличие от большинства странных бумаг, эта была странной из-за того, чего там не было. Нет кричащей генетики; нет хитрой оптогенетики, заставляющей нейроны делать мирские вещи; нет DREADD для управления определенными нейронами с помощью дизайнерских химикатов; нет нейропикселей или кальциевых изображений для записи сотен или тысяч нейронов; На самом деле, нет записи какого-либо устройства. Только поведение, химические поражения для причинности и ЭЭГ / LFP для отслеживания состояний сна. Как то с конца 80-х. Как прошел статистический анализ (серьезно Nature, гистограммы с односторонними барами ошибок в 2018 году?).

Но это послужило интересным аргументом для научного понимания, и вот оно, в Природе. Странное происшествие или переломный момент в научном понимании вспышки? Вперед к 2019 году, чтобы узнать. Увидимся там!

Хочу больше? Следуйте за нами в Спайк

Twitter: @markdhumphries