Генетический алгоритм, который выявил моих возможных детей

Увидев тысячу моих потенциальных потомков, я увидела новые вещи, которые будущие родители подчеркнут.

«Вполне вероятно, что в течение нескольких десятилетий люди оглянутся на наши нынешние обстоятельства с чувством недоверия, которое мы проверяли на наличие стольких условий. Как и сейчас, они также будут озадачены и встревожены тем, что наша система здравоохранения ставит так много пар в излишне трудное положение, не идентифицируя их статус носителя, пока беременность уже не началась ». - Фрэнсис Коллинз, директор Национального института здоровья

«Стремясь к лучшему, мы часто портим то, что хорошо». - Уильям Шекспир, король Лир

Ли Сильвер, соучредитель и главный научный сотрудник GenePeeks, сложно определить. Он признает, что у него серьезное ДОБАВЛЕНИЕ, из-за которого ему трудно сосредоточиться часами или даже минутами. Он, конечно, не любит работать больше нескольких лет. «Мне надоели вещи», - говорит он. GenePeeks возник во время одного из полетов Скуки Silver. Но идея в его основе настолько велика, что он все еще в ней шесть лет спустя.

GenePeeks пытается предотвратить наследственные заболевания у будущих детей. Используя алгоритм, который объединяет последовательности генов любых двух биологических родителей, компания задумает ваше «виртуальное потомство». Ваш вице-президент не носит подгузники и не плачет. Это всего лишь симуляция данных 1000 потенциальных генетических комбинаций.

Сильвер говорит, что этот анализ может предсказать, смогут ли два человека родить здорового ребенка. Компания называет этот тест, цена которого составляет около 2000 долларов, следующим шагом в тестировании генетических носителей, способ дать родителям душевное спокойствие, прежде чем они зачают. Маркетинговый слоган компании: «Защита наших детей - в нашей ДНК».

Если «виртуальное потомство» звучит как нечто прямо из антиутопического воображения, это так. Одно из многих отвлекающих факторов Сильвера, которое включает в себя переход от преподавания микробиологии к международным отношениям в Принстоне, совместную работу над романтической комедией «вне Бродвея» о аспиранте, который пропитывает себя спермой шимпанзе (New York Times назвала это «самодовольно глупой» ), была его книга 1997 года Remaking Eden: как генная инженерия и клонирование преобразуют американскую семью. В прогнозируемом будущем Сильвер родители начинают выбирать эмбрионы, которые являются генетически более здоровыми. Это в конечном итоге приводит к новому типу классового разрыва между тем, что он называет «богатыми», теми, у кого есть деньги на конструирование своих детей, и «натуральными», которые этого не делают.

Вскоре после его театрального провала общий друг представил Сильвер Энн Моррисс, MBA из Гарварда, которая собиралась на следующий концерт. Моррисс недавно пережила пугающий опыт с рождением сына, зачатого донорской спермой из банка спермы. Мальчик родился с рецессивным заболеванием с одним геном, называемым дефицитом MCAD, что означало, что он не вырабатывал достаточное количество фермента, который отвечает за эффективное превращение жира в сахар. Если болезнь не лечится должным образом, у него могут быть сильные судороги, если его уровень сахара в крови станет слишком низким, затрудненное дыхание и проблемы с печенью - и он может даже внезапно умереть.

Большинство банков спермы, которые, как известно, отвечают только минимальным требованиям, не проводят тестирование носителей на своих донорах, не говоря уже о последовательности геномов своих доноров. Большинство из них полагаются на то, что доноры правдиво раскрывают свои личные и семейные медицинские истории в интервью.

Ли Сильвер (Предоставлено GenePeeks)

Поэтому Моррисс понятия не имел, что она и ее донор несут рецессивный ген для MCAD. Даже если она проверила себя и донора, MCAD не включен в большинство тестов рецессивного заболевания. К счастью, ее врачи заболели этой болезнью во время обследования новорожденных в больнице, поэтому с самого начала она и ее партнер могли тщательно справиться с ней. В конце концов они узнают, что их сын, скорее всего, вырастет из его особого случая MCAD.

Опыт заставил ее понять, что многие из этих случаев не пойманы. Генетические заболевания являются основной причиной детской смертности в США, на которые приходится 20 процентов годовой детской смертности. В то время как тестирование носителей проводится с 1970-х годов среди определенных этнических групп с высоким риском, универсальное тестирование было непомерно затратным, поскольку не покрывалось медицинским страхованием.

Только в этом году Американский конгресс акушеров-гинекологов начал рекомендовать скрининг всех беременных женщин, независимо от их этнической принадлежности. Одна из причин этой новой рекомендации заключается в том, что секвенирование генома показало, что некоторые рецессивные заболевания, обычно связанные с определенными этническими группами, на самом деле встречаются чаще, чем мы думали ранее. Например, мутация, которая вызывает болезнь Тея-Сакса, которая была связана с евреями ашкенази, также была обнаружена у людей ирландского происхождения.

Такие открытия подтолкнули сообщество медицинской генетики к предположению, что генетический скрининг выходит за рамки беременных женщин. «Главный вопрос: почему мы проверяем людей, когда они беременны?» спрашивает д-р Рональд Вапнер, директор по репродуктивной генетике в Медицинском центре Колумбийского университета. «Это то, что медицинское сообщество должно делать, прежде чем кто-то забеременеет. Мы все должны быть обследованы в раннем возрасте ».

Именно эта идея продвинуть скрининг раньше заставила говорить Сильвер и Моррисс. Сегодня большая часть генетического скрининга происходит после зачатия, с помощью инвазивного теста, такого как амниоцентез, если вообще. И скрининг носителей, который происходит до зачатия, обычно не ищет многих менее распространенных рецессивных заболеваний. Поэтому Сильвер и Моррисс решили работать вместе, чтобы установить новый стандарт для профилактической медицины, анализируя комбинацию любых двух геномов для тестирования на широкий спектр заболеваний. «Мы хотим довести всю эту науку до момента зачатия и прервать передачу риска», - сказал мне Моррисс.

Наше желание защитить наших детей и наша надежда на то, что они будут улучшать нас, являются врожденными. В современной культуре воспитания детей на вертолетах эти желания могут иногда усиливаться в стремлении к перфекционизму. Это может быть частью того, что многие ученые и мыслители определяют как новый этап человеческой эволюции. Наши научные изобретения, как пишет автор Yuval Noah Harari в своей книге Homo Deus, создают потенциал для «превращения нас в богов».

Нигде это не так очевидно, как в репродуктивной науке. Мы можем разделить пол и размножение. Мы можем выбрать доноров спермы, доноров яйцеклеток и технологии, которые помогут нам забеременеть. Этот беспрецедентный контроль во всем, от экстракорпорального оплодотворения до предимплантационного генетического тестирования и довольно скоро, редактирования генов, означает, что вместо вращения колеса репродуктивной рулетки мы вынуждены задаться вопросом: «Что я выбираю для своего ребенка?» (Нейробиолог Дэвид Иглман расширяет эту идею в этой статье для Neo.life.)

Технология GenePeeks поможет людям с известной или неизвестной историей рецессивного заболевания получить больший контроль над своим риском - и потенциально избежать их эволюционных судеб. Один вопрос, однако, заключается в том, что эта возможность также направляет нас прямо к антиутопическому видению Сильвера, в котором могут получить выгоду только те, кто может позволить себе этот новый выбор. И в какой момент наше стремление к совершенству становится нездоровым? Я решил пройти тест GenePeeks, чтобы убедиться в этом.

Веб-сайт GenePeeks отлично подходит для взволнованных родителей. Слово «заглядывать» на логотипе - это радуга цветов, по сути говоря, «мы открыты для любой семьи». Компания называет биологических родителей «участвующими родителями», чтобы не отталкивать одиноких родителей или семьи, использующие донорские яйца или сперму. Женщина неоднозначного этнического происхождения улыбается и держит ребенка. Инфографика демонстрирует шаги, которые пройдёт клиент. Все это приводит к рисованию экрана компьютера, на котором отображаются линии детских символов с пеленками.

Ребекка Сильвер, дочь Ли, является директором компании по работе с клиентами. По телефону она проводит меня через процесс онлайн-регистрации. Я объясняю ей, что пять лет назад, когда я зачал своего сына с донором спермы как одиночную маму по своему выбору, из анализа крови я узнал, что у меня есть рецессивная мутация для болезни Канавана, чаще всего встречающаяся у ашкеназских евреев, таких как я. , Заболевание представляет собой неврологическое врожденное расстройство, вызванное мутацией гена, которая поражает нервные волокна мозга. Когда оба родителя несут мутацию, есть шанс 1 к 4, что их ребенок получит две копии мутации и таким образом унаследует болезнь. Обычно ребенок не доживает до четырех лет.

Я осторожный оптимист, озабоченный по натуре. Я чувствую себя более комфортно, беспокоясь о наихудшем сценарии, а потом приятно удивляюсь, когда это не сбывается. Поскольку я знал о мутации в Канаване, я решил не связываться с еврейским донором, когда пытался забеременеть. Но это была степень моего решения. Я много знал о моем доноре по его профилю: он был ростом в 5 футов 10 дюймов со светлой розовой кожей, светло-карими глазами и светлыми волнистыми волосами. Он сдал экзамены в колледже еще в старшей школе. Его дедушка катался на лыжах до того дня, когда умер в возрасте 97 лет. Мой донор мог завязывать несколько видов галстуков и обладал склонностью к афоризму. Но я не знал, переносил ли он какие-либо рецессивные заболевания, включая Canavan, потому что банк спермы, который я использовал, не делал те тесты.

Без однозначного ответа, что он также не был курьером, «что если» о Канаване сохранялось в первые недели моей беременности. Поскольку мне было 40 лет, и мои шансы на несколько генетических аберраций были выше, я решил в 11 недель пройти тест, известный как CVS (сокращение от отбора ворсин хориона), в котором клетки берут из плаценты и анализируют. Это исключало болезнь Канавана, синдром Дауна, муковисцидоз и синдром Хрупкого Х.

Это было облегчением, потому что я знал, что если бы у него было какое-либо из этих заболеваний, я бы прервал беременность. Я знаю, что это не каждый выбор, и поэтому некоторые люди вообще не проводят никаких тестов. Они оставляют это на усмотрение судьбы или своего Бога и говорят, что примут, какого ребенка они получат в день своего рождения.

Александру сейчас почти пять, и мне повезло - он здоров. Его смесь генов дала ему светлые волосы и светлую кожу, как у его донора, и мой рот, как по форме, так и по склонности много говорить. Я не планирую снова забеременеть, но мне было любопытно, что я буду чувствовать и что еще я могу узнать, проходя процесс GenePeeks. Я обнаружил бы что-то, скрывающееся в моих генах?

Тест, который требует рецепта врача и консультации с генетическим консультантом, не покрывается страховкой и поэтому, скорее всего, недоступен для многих семей. Ради моего эксперимента GenePeeks покрыл стоимость.

Сильвер говорит мне, что только около 5 процентов клиентов компании узнают, что их виртуальное потомство несет генетический риск. С такими низкими шансами я задавался вопросом, стоило ли это денег. Несмотря на то, что этот тест продается для того, чтобы ослабить тревогу у новых родителей, особенно у тех, у кого известная история генетических заболеваний, он также может иметь противоположный эффект, поднимая больше вопросов и новых вариантов выбора будущего ребенка.

«Мы ищем заболевания, о которых пациенты разумно хотели бы знать до беременности, и которые могли бы вмешаться в случае обнаружения риска», - говорит Реджин Лим, генетический консультант, работающий на GenePeeks. «В более мягком конце списка у нас есть гены, которые вызывают потерю слуха или потерю зрения. В более серьезном конце списка есть гены, которые могут повлиять на развитие плода и привести к потере беременности ».

Было бы сложно проверить настоящего донора моего сына, так как он ушел с пожертвований. Таким образом, Ребекка Сильвер сравнивает меня с донором из одного из банков спермы, с которым работает GenePeeks. Он канадский и ирландский, с каштановыми волосами и карими глазами. «Он целеустремленный и действительно уверен в том, кто он есть, и очень талантливый, когда дело доходит до того, чтобы что-то происходило», - пишет она мне по электронной почте.

Мой врач по лечению бесплодия одобряет рецепт через Интернет, а затем Ребекка Сильвер посылает мне тест на сплюшку Коробка прибывает на FedEx на следующий день. Это элегантно упаковано с тем же фирменным знаком радуги веб-сайта GenePeeks. Простые инструкции проведут меня через процесс, который занимает все две минуты. Плевать в пробирку, закручивать пробирку со стабилизирующей жидкостью, которая защищает от бактерий, запечатать пробирку, положить ее в коробку с конвертом с обратным адресом и воткнуть в ближайший почтовый ящик.

Когда коробка прибудет в лабораторию, технические специалисты проведут мой образец слюны через машину и аналитическую платформу, изготовленную компанией Illumina, которая просматривает мой exome, части генома, которые кодируют белки. Рецессивные гены, такие как тот, который задействован в Canavan, могут появиться здесь как варианты того, что находится в типичном экзоме.

(Детское фото от Lana K / Shutterstock; иллюстрации от Ника Воки)

GenePeeks выводит тестирование на новый уровень. Сегодня он ищет более 900 рецессивных генетических вариаций, которые соответствуют более 1000 заболеваний. На данный момент большинство будущих родителей вообще не подвергаются скринингу, но даже те, у кого это обычно бывает, не анализируют столько генов. Американский конгресс акушеров-гинекологов говорит, что скрининг до нескольких сотен генов, в том числе вовлеченных в муковисцидоз и спинальную мышечную атрофию, является «приемлемой стратегией». И эта рекомендация не включает скрининг пап или спермы. Вот почему анализ GenePeeks толкает генетическое тестирование и, возможно, родительское беспокойство, в другую сферу.

Все, с кем я говорил в компании, ссылались на «математический алгоритм», который имитирует геномы моих виртуальных детей. Чтобы понять, как работает алгоритм, я спросил Ли Сильвера: почему это было бы лучше, чем просто смотреть на гены обоих родителей на предмет каких-либо рецессивных мутаций, связанных с заболеваниями? В конце концов, фундаментальная генетика говорит нам, что если бы я зачал ребенка с партнером, у которого также была одна копия гена Canavan, у нашего ребенка была бы 25-процентная вероятность заболевания.

ДОБАВЛЕНИЕ Серебра приводит нас к дикому касанию, пронизывающему всю историю нашего понимания ДНК, о том, как он никогда не верил, что клонирование возможно, но когда овца Долли родилась, он понял, что у биологии было меньше жестких правил, чем у него. мысль. И одно из предположений, которые он сейчас считает нужным отменить, заключается в том, что вариации в генах полностью бинарные: либо доброкачественные, либо причина заболевания. Во многих вариациях истина может быть где-то посередине. Иногда мутация заставляет организм вырабатывать слишком мало ключевого белка. Но то, вызывает ли этот дефицит белка заболевание, может зависеть от множества факторов, включая другие мутации в геноме.

Исследование, проведенное в 2012 году учеными из Wellcome Trust Sanger Institute, показало, что у каждого человека в среднем 400 генетических дефектов, многие из которых не вызывают никаких проблем. (Кроме того, у людей также есть «эпигенетические» вариации, которые представляют собой изменения в том, как и когда гены активируются или «экспрессируются».) Поскольку некоторые наследственные мутации вызывают заболевание у детей только в сочетании с определенными ошибками во второй копии ген, полагал Сильвер, парадигма скрининга носителей часто слишком упрощена Недостаточно просто посмотреть на последовательность генов одного из родителей, а затем на другой, и сравнить, имели ли они те же самые широко изученные варианты.

Вместо этого GenePeeks использует метод Монте-Карло, вероятностную модель, чтобы посмотреть на 1000 потенциальных комбинаций экзомов двух родителей. По словам Сильвера, тонкости этих комбинаций будут поучительными.

Он предлагает пример. Типичный скрининг носителей показал, что два родителя, у каждого из которых была мутация в гене BTD, вероятно, имели ребенка с метаболическим заболеванием, называемым дефицитом биотинидазы. Люди с этим заболеванием не могут перерабатывать биотин, один из витаминов группы В. Однако алгоритм GenePeeks показал, что из-за специфических вариаций BTD, которые имелись у каждого родителя, их виртуальное потомство фактически составляло бы более 50 процентов от нормального уровня белка - достаточно, чтобы избежать заболевания. «Варианты в гене не черно-белые», - говорит Сильвер. «Реальный мир - это континуум».

Для рецессивных заболеваний одного гена, таких как Canavan, GenePeeks мог бы разобраться, не создавая 1000 виртуальных потомков. Но компания готовится к будущему, в котором она сможет выявить более сложные расстройства, такие как аутизм, которые являются результатом мутаций в более чем одном гене. GenePeeks потребуется больше комбинаций, чтобы предсказать вероятность этих проблем.

На данный момент он сосредоточен на доказательстве того, что его моделирование дает более точные прогнозы при рецессивных заболеваниях одного гена. В прошлом году GenePeeks провел исследование с репродуктивной медициной Associates, клиникой репродуктивного здоровья в Нью-Йорке. Они сравнили обычный скрининг носителей 308 пар доноров яйцеклеток и родителей-участников мужского пола с анализом GenePeeks тех же людей. Исследование, которое еще не было опубликовано, показало, что традиционное тестирование выявило два набора доноров и реципиентов, подвергающихся риску, и алгоритм GenePeeks, найденный 11. Например, в одном из 308 пар при обычном скрининге носителей было установлено, что один родитель является носителем для синдрома Смита-Лемли-Опица, серьезного нарушения развития. У этого родителя был наиболее распространенный вариант повреждения, известный как аллель, гена, вовлеченного в расстройство. Но поскольку у другого родителя не было найдено ничего проблемного, матч не был помечен как подверженный риску родить ребенка с Смитом-Лемли-Опитцем.

Однако у этого другого родителя алгоритм GenePeeks пометил вариант, который никогда не был охарактеризован в публичной литературе, который известен как «вариант неизвестного значения». Еще один способ сказать, что алгоритм ошибается в сторону «лучше, чем потом сожалеть». Вариант «не может быть курящим пистолетом, который может повредить», - признает Лим.

Тот факт, что алгоритм GenePeeks обнаруживает новые и потенциально пограничные варианты, вероятно, хорош для будущего научного понимания. Но это может быть нехорошо для взволнованных, перфекционистских родителей. Теперь я еще больше удивлялся, сможет ли тест GenePeeks обнаружить во мне что-то еще, нечто «неизвестного значения», связанное с болезнью Канавана.

Вапнер из отдела репродуктивной генетики Колумбии сказал мне, что мое повышенное беспокойство - именно то, что делает тест еще далеко не готовым для широкого клинического применения. (GenePeeks не будет раскрывать, сколько именно клиник в настоящее время используют алгоритм или сколько пациентов прошли тест.) Он говорит, что причина в том, что большинство этих новых вариантов очень редки, и никто не знает, что они имеют в виду. , «Я считаю, что это научное начинание, это фантастика», - говорит он. «Однако существует большой аргумент, что варианты неизвестного значения не следует сообщать семье или использовать при консультировании, потому что нет однозначного ответа».

Серебряные счетчики, что даже варианты, которые считаются неизвестными, не обязательно являются полными неизвестными. Алгоритм GenePeeks основан на данных «десятилетних исследований молекулярных биологов, которые разработали инструменты для поиска новых вариантов и прогнозирования их эффектов», - говорит он. «Но клиническое сообщество еще не приняло их».

Через несколько недель после моего теста приходит электронное письмо, в котором говорится, что мой анализ завершен. Я просматриваю свой отчет и читаю утешительные слова: «У вашего будущего ребенка нет повышенного риска наследования заболевания». Затем мелкий шрифт: «Как и при любом методе генетического скрининга, эти результаты не гарантируют рождения здорового ребенка».

Перейдя к анализу, я наполовину ожидаю увидеть цифровое воспроизведение моего виртуального потомства, но вместо этого я прочел очень длинную электронную таблицу генов. В верхнем ряду столбцы с такими именами, как Количество покрытых баз, Глобальная клиническая чувствительность, Глобальная клиническая специфичность и Отрицательная прогностическая ценность. Имеет смысл, что это требует интерпретации генетическим консультантом.

Я звоню Реджин Лим, чтобы он показал мне результаты. Она объясняет, что в электронной таблице раскрываются такие данные, как размер каждого гена, насколько распространен каждый из моих вариантов, и вероятность того, что в результатах есть ложноположительные результаты. Все начинает ощущаться как много информации, которая просто вызывает больше вопросов. Интересно, может ли это вызвать такое же беспокойство или даже больше, чем просто бросать кости, как я делал с моим сыном, с минимально рекомендуемым тестированием.

Если бы этот тест был настоящим и обнаружил у моего донора болезнь Канавана - или вариант неизвестного значения - эта информация изменила бы ситуацию. Я бы просто выбрал другого донора.

Супружеская пара не может точно так это изменить. Лим присылает мне пример отчета об анонимной паре, чей будущий ребенок был в опасности из-за мутации в гене, известном как SMPD1. Если сопоставить его с другой мутированной копией гена от другого родителя, это может привести к болезни Нимана-Пика. NPD характеризуется накоплением жира и холестерина. Он может развиться в младенчестве или в зрелом возрасте, и человек обычно умирает в течение 10 лет. Лим объясняет, что проблема с этим заболеванием может быть очень тяжелой или очень легкой. Я спрашиваю ее, как она справилась с диагнозом с родителями. Она объясняет, что существует достаточно доказательств того, что мутации, выявленные в их виртуальном потомстве, с большой вероятностью могли вызвать заболевание. «Но трудно определить, будет ли это на самом деле более суровым или более мягким из двух», - сказала она им.

Знание этой информации до зачатия, однако, даст этой паре больше выбора. Они могут вращать колесо рулетки и готовить ребенка с болезнью. Или есть более дорогой выбор с чем-то, близким к гарантированному здоровому результату: они могли зачать с помощью экстракорпорального оплодотворения, генетически проверить эмбрионы, а затем выбрать имплантировать тот, который не несет мутации.

Этот спектр выбора расширится с другими передовыми репродуктивными технологиями, и именно здесь GenePeeks может начать выходить за рамки профилактической медицины и начать выглядеть как видение генетических классов Сильвером с разделением между теми, кто может позволить себе иметь более здоровых и иным образом улучшенных детей и те, кто не может. В какой-то момент виртуальное потомство GenePeeks может показать менее вредные мутации - скажем, для чего-то вроде депрессии или ADD. Возможен сценарий, в котором генетический консультант предлагает редактирование генов в сочетании вариантов, предоставляя тем, кто может себе это позволить, выбрать черты, которые, по их мнению, сделают их детей «лучше».

«То, что произойдет, это то, что мы начнем с устранения муковисцидоза и болезни Тея-Сакса, а когда технология станет доступной, мы начнем выбирать черты, которые не имеют ничего общего с медициной или болезнью», - говорит Марси Дарновский, исполнительный директор Центра генетики и общества.

Может быть, для тех, кто имеет историю в своей семье, выбор будет ясен: изменить свою генетическую судьбу. Возможно, для вечно волнующихся, это создаст успокаивающее чувство контроля. Я чувствовал себя лучше, зная, что мой теоретический донор не переносил болезнь Канавана, и что у нас будет ребенок без рецессивного заболевания. Как это ни парадоксально, это может также иметь противоположный эффект, особенно в случае вариантов неизвестного значения.

Некоторые семьи могут предпочесть заплатить за генетический зажим, чтобы зачать свое представление о более совершенном ребенке. В конце концов, эти улучшения могут отбелить природные несоответствия и генетические нюансы, которые определяют человечество. Один из вариантов может стереть ген, который мог бы привести к ADD-пораженному, но безумно блестящему профессору и предпринимателю.

С другой стороны, в некоторых ключевых аспектах мы можем оказаться не такими, какими мы всегда были. Каждый будет принимать решения о генетическом улучшении в соответствии со своими собственными ценностями, и некоторые люди, богатые или бедные, улучшенные или нетрудоспособные, станут экстраординарными, а другие - нет. Мы все несем мутации, а идеального ребенка не бывает.