Новый главный подозреваемый для депрессии

И охота за ее нейронными причинами

Нейронные детективы. Кредит: Pixabay / www_sion_pics

Все началось с кетамина. Для некоторых, в основном, это ветеринарный транквилизатор для лошадей. Для других, участник наркотиков. Для тех, кто с тяжелой клинической депрессией, потенциальный, буквальный, спасатель жизни. Доза кетамина может быстро притупить симптомы депрессии, обеспечивая немедленное облегчение тем, кто искалечен самыми мрачными мыслями. И хотя кетамин не действует для всех, он, похоже, работает у многих людей, которых не трогают стандартные антидепрессанты.

Кетамин мог бы стать нашим лучшим лидером в поисках депрессии. Ибо если мы будем искать, где кетамин влияет на мозг, и как он влияет на мозг, мы получим жизненно важные подсказки для причины депрессии. И так до длительного эффективного лечения. Два исследования, только что опубликованные в Nature, использовали именно этот трюк и эффектно раскрыли не просто убедительные свидетельства крошечной области мозга для нацеливания, но именно то, что в ней не так, чтобы создать депрессию - что некоторые нейроны буквально находятся в депрессии.

Охота на депрессию - сложный случай для любого нейронного детектива. Ваш мозг имеет 86 миллиардов нейронов. С чего начать поиск подозреваемых? Хорошо, давайте подумаем об этом на секунду. Мы хотим, чтобы где-то в мозгу можно было контролировать то, как вы себя чувствуете, что иногда это лучше, чем ожидалось, и стоит того, чтобы наслаждаться. И где-то в головном мозге, который имеет какое-то отношение к серотонину, потому что длительное лечение клинической депрессии - это «СИОЗС», лекарства, которые делают больше серотонина доступным, предотвращая его вымывание.

Введите боковой хабенулы. Скатывается с языка, не так ли? Но это соответствует профилю подозреваемого. Он соединяется с нейронами, высвобождающими как серотонин, так и допамин. Когда дофаминовые нейроны разрываются от активности, это сигнал, что мы получили что-то лучше, чем ожидалось (серотониновые нейроны могут сигнализировать о подобной вещи). И когда боковая габенула высвобождает всплеск активности, она останавливает разрывы дофаминовых и серотониновых нейронов. Не дает им сказать мозгу - эй, это было неожиданно.

Теперь, как правило, это для общего блага. Боковой хабенула посылает сигнал, что то, что только что произошло, на самом деле ожидалось. Так что вам, маленькому дофаминовому нейрону, и вам, драгоценному серотониновому нейрону, не нужно взрываться - все так, как и должно быть. С помощью этого сигнала от хабенулы ваш мозг знает, что мир предсказуем, и может заниматься своими делами; если бы каждая мелочь была отмечена как удивительная, вы бы целый день хихикали и пинали вещи, чтобы посмотреть, что они делают. Тебе будет три года.

Но когда мы смотрим в мозг депрессивных мышей, мы видим, что их боковая габенула лопается больше, чем обычно. Намного больше. Сигнал «ничего удивительного» посылается слишком много и в неподходящее время. Нейроны допамина и серотонина не могут резвиться и играть. Мозг лишен некоторых ключевых сигналов, которые стоит искать в жизни.

Мы подозреваем, что латеральный хабенула основан на этом убедительном косвенном доказательстве того, что он соединяется с правильными вещами и его сигналы становятся бесполезными у мышей с депрессией. Теперь, чтобы получить убеждение, нам нужно больше, чем косвенные доказательства. Нам нужна вероятная причина: останавливает ли кетамин разрыв и снимает депрессию? И нам нужен мотив: что движет габенулой, чтобы увеличить ее разрыв?

Два исследования в Природе от Хайлань Ху и команды ответили на оба вопроса. Начнем, как и они, с вероятной причины: если мы втыкаем кетамин в габенулу, облегчает ли это депрессию? Да. Подавленные крысы выздоравливают. В ходе ряда испытаний введение кетамина в габенулу восстанавливает элан крысы: исследует, реагирует, наслаждаясь вкусом сладкой сладкой сахарозы.

(И это также относится к типу мышей с депрессией. Ни на секунду не верится, что у крыс или мышей возникает ряд сложных и ужасных мыслей, сопровождающих клиническую депрессию у людей. Таким образом, обнаруживая общий эффект у совершенно разных видов грызунов, каждый Тип, повторяющий различные аспекты человеческого расстройства, является ключом к убеждению, что вся эта работа как-то связана с депрессией.)

Так, кетамин может творить свою магию из хабенулы. Но нам нужны доказательства того, что это имеет какое-либо влияние на саму габенулу. Ибо, конечно, если это чрезмерно активное разрушение габенулы каким-либо образом вызывает депрессию, то кетамин должен заглушить вспышки? Примечательно, что это так. Кетамин уменьшает количество разрывающихся нейронов, вплоть до того же количества, что и в здоровом мозге. Теперь у нас есть множество доказательств вероятной причины депрессии: нейроны габенулы разрывают огонь, когда не должны, и прекращение этого разрыва с кетамином останавливает депрессию (у крошечных грызунов).

Еще лучше, потому что мы знаем, как кетамин прикрепляется к нейрону (к NMDA-рецепторам, если вам нравятся такие вещи), команда Ху могла бы определить, какая именно дыра в коже нейрона была открыта, чтобы вызвать разрыв. Кетамин остановил отверстие от открытия. Это означает, что теперь у нас есть конкретная цель для создания антидепрессантов: для предотвращения слишком большого открытия этой дыры, этого канала.

Ах, но мы можем сделать даже лучше, чем это. Затем Ху и команда пошли по мотиву, спросив, почему нейроны хабенулы слишком сильно лопаются. Почему этот канал открыт, когда его не должно быть?

Первая подсказка была в странном свойстве нейронов, которые ворвались в габенулу. Ничего не делая, эти нейроны были более подавлены, чем другие. Нейроны в состоянии покоя имеют характерное крошечное напряжение, напряжение, создаваемое разницей между количеством ионов в них и количеством вне их. Разрывающиеся нейроны хабенулы имели более низкое напряжение, когда отдыхали, чем другие. И это более низкое напряжение означает, что канал, который делает взрывы, заполнен, готов к открытию; когда напряжение выше, канал отключается. Угадай, что? У подавленных крыс в habenlua больше депрессивных нейронов. Поэтому слишком много нейронов готовы взорваться без провокаций, в неподходящее время и в неправильном месте. Почти у нас почти есть мотив. Что же тогда вызвало слишком много депрессивных нейронов? Ну, все, что контролирует разницу между ионами внутри и снаружи нейрона. И это оказались другие клетки мозга, которые не являются нейронами. Невоспетый персонал под лестницей, который убирает беспорядок, чинит разбитую посуду и поддерживает поток еды и напитков. Глия.

Команда Ху обнаружила, что обернутый вокруг каждого нейрона габенулы является особой глиальной клеткой. Работа этой глиальной клетки состоит в том, чтобы очищать калий от нейрона. (Калий является одним из ключевых ионов, который заставляет нейроны работать должным образом - есть бананы, людей.) У депрессивных мышей эта глиальная клетка была слишком хороша в своей работе. Он поглощал больше калия, чем следовало (если вы заботитесь об этих вещах, он чрезмерно выражал канал KIR4.1. Счастлив сейчас?). А что значит меньше калия вне нейрона? Да: нейрон имеет более низкое напряжение в состоянии покоя. Мотив ясен: чрезмерно восторженная глиальная клетка сметает гораздо больше калия, чем следовало бы, делая своего соседа по нейрону подавленным, настолько подавленным, что взрывается, когда не следует; и этот взрыв, кажется, является причиной того, что мы называем депрессией.

Почему эти знания еще лучше? Ах, потому что теперь мы можем искать лекарства для нацеливания на специфический механизм, который идет не так, в тех специфических типах глиальных клеток, лекарства, которые стремятся сбалансировать калий вокруг этих нейронов. Действительно, Ху и его команда использовали генетические уловки, чтобы связать или заблокировать механизм глиальной клетки у своих мышей, и вуаля! Разрыв вернулся к норме, и мыши восстановили свой элан. И иметь такую ​​специфическую лекарственную мишень - это фантастика, поскольку чем точнее инструмент для работы, тем легче избежать неприятных побочных эффектов.

Пусть покупатель будет бдителен. Давайте перечислим все, что мешает этому быть лучшим со времен Pop Tarts. Для начала, это крысы и мыши. Общеизвестно сложно переводить находки у грызунов во что-то, что работает на людях. Очень немногие лекарства, которые действуют у грызунов, становятся успешными лекарствами у людей. Бесконечные неудачи клинических испытаний на болезнь Альцгеймера являются достаточным доказательством этого. Еще одно замечание: очевидно, что есть еще и другая история, о том, как эти глия пойдут не так, во-первых, и как все хорошо документированные роли стресса, жизненных событий и предрасполагающих генов вносят свой вклад. Кроме того, кетамин не действует на всех людей; так что это не может быть причиной депрессии

Но кажется маловероятным, что есть одна причина. И тот факт, что кетамин работает, обнадеживает. Ху и команда нашли чудесные конкретные цели для тестирования. Если это не оказывается основной частью решения клинической депрессии, это дает много идей о том, что может быть решением.

Очень мало этой работы было бы возможно без фундаментальной науки, без науки, которая не движима непосредственными целями изучения болезни. Возьмем, к примеру, подсказки, что боковая габенула может быть важной. Они приходят от людей, изучающих, как мозг учится. Существует хорошо разработанная теория о том, как запуск нейронов дофамина контролирует обучение. Эта теория побудила основные усилия понять: что контролирует запуск дофаминовых нейронов? И здесь была обнаружена боковая габенула, неясная часть мозга в последнее время, томная нелюбимая, теперь возведенная в известность. И еще несколько примеров вклада фундаментальной науки для хорошей оценки: тесты поведения крыс, чтобы определить, насколько они подавлены; или как записать разрыв в нейронах; или как проверить канал, который вызывает разрыв. Все это, и даже больше, происходит от людей, движимых любопытством, а не тем, что им предписывают воздействовать на конкретную болезнь.

Ибо мы никогда не узнаем, что будет ключом к раскрытию тайны расстройства мозга. Но, как наглядно продемонстрировали Ху и команда, когда мы понюхали ключ, мы можем взять все наши накопленные научные ноу-хау, уловки и инструменты и использовать их, чтобы превратить один маленький ключ в обширное дело для обвинения. Игра в движении.

Хочу больше? Следуйте за нами в Спайк

Twitter: @markdhumphries